从1943年Mahoney，Arnold及Harris开始用青霉素治疗梅毒，开创了梅毒治疗的新时代。青霉素治疗梅毒，有强烈的抑制梅毒螺旋体的作用，治疗早期梅毒可于16小时后即杀死梅毒螺旋体的绝大多数，皮肤损害迅速消退，相继血清反应转阴。在长期应用中发现青霉素治疗梅毒疗效快，副使用小，杀灭螺旋体彻底，是理想的治疗梅毒药物。而且至今未发现梅毒螺旋体对青霉素有抗药性。50年代开始又引入其他抗生素治疗梅毒。
早期梅毒的青霉素治疗方案：包括一期、二期和病期不足两年的潜伏梅毒患者，可给予青霉素肌肉注射，每侧臀部120万单位，共240万单位，只注射一次。亦可肌肉注射普鲁卡因青霉素G混悬液，每日一次，共10天，总量600万单位。治疗后一年内，应用两次临床及血清学检查。为了消灭传染源不仅对早期梅毒患者应予以充足的治疗，对于其性接触者，也应全部予以检查及治疗。
