散发时有报道, 流行潜在威胁
禽流感系由甲型禽流感病毒株某些亚型引起的急性呼吸道传染病, 通常情况下主要为禽类的传染病, 但亦可引起多种哺乳类动物感染, 如猪、犬等。我国香港特别行政区于 1997 年首次报道 18 例由高致病性禽流感病毒 H5N1 感染的患者, 其中 6例死亡, 使人们认识到禽流感病毒可在人类引起严重疾病。以后世界各地陆续有 H9N2、H7N2、H7N3、H7N7 和 H7N10 等亚型禽流感的报道, 但以 H5N1 亚型为最常见。人禽流感病例不断见有报道, 据 WHO2007 年 3 月最新报告, 全球经实验室证实的禽流感 A(H5N1) 病例累计已达 277 例, 其中死亡 167 例(60.3%) ( 见表 1)。大部分病例均发生于东南亚地区, 尤以越南(93 例)、印度尼西亚(81 例) 和泰国(25 例)为最多。历年来发病数在逐渐增高, 而病死率未见降低, 如 2004 年报道 46 例, 死亡 32 例(69.5%); 2005 年报道 97 例, 死亡 42 例(43.3%);2006 年报道 116 例, 死亡 80 例(68.9%)。我国广大农村家禽饲养普遍, 人禽接触密切, 城乡亦多家禽处理和销售场所, 存在大量与病( 死) 禽密切接触的高危人群, 自 2003 年以来, 报道经实验室证实的禽流感患者共 23 例, 其中 14 例(60.8%) 死亡, 我们仍面临禽流感流行的潜在威胁。
目前认为人类禽流感的发病主要由病禽传播,人类与病( 死) 禽密切接触, 经由呼吸道吸入感染性物质而致病, 尚未证实有人与人之间直接传播的确切证据。但值得注意的是 H5N1 禽流感病毒的变异,自 1997 年发现首例人感染禽流感病毒株以来, 已发现病毒的一些变异, 其可影响禽类病毒感染的传播和蔓延, 在 2005 年分离的人类禽流感病毒发现一些变异, 最近(2006 年) 从 1 例在土耳其发生的死亡病例上也有发现。虽然尚未确认病毒变异对人类疾病的影响, 但考虑到流感病毒的不稳定性和演变的不可预测性, 病毒复制时的少许误差不易被发现和纠正, 随着人禽流感患者不断增加, 很难预测H5N1 病毒是否或何时会出现病毒变异或重组, 形成新的病毒株, 人类对其缺乏相应的免疫力, 导致人与人之间传播的可能。对此已引起很多重视, WHO曾连续发布应对禽流感的多份文件[1～3]。
从临床医师角度考虑, 及时诊断、正确处理、挽救患者生命、防止疫情扩散为整个禽流感防治的重要环节。我国卫生部曾发布 《人禽流感诊疗方案(2004)》[4], 上海市卫生局、上海市防病专家组亦有相应文件 《上海市人间禽流感防治方案 ( 试行)( 2004) 》, 这些对临床诊疗工作具有很好的指导作用。
诊断要求早期, 确诊依据病原
人禽流感病情严重, 演变迅速, 通常在发病 1周左右(1～16 d) 即可因并发急性呼吸功能衰竭和多脏器功能衰竭等而死亡。因此要求临床医师迅速作出诊断和处理。《人禽流感诊断方案 (2004)》和《上海市人间禽流感防治方案( 试行) (2004)》是临床诊疗的重要参考依据。主要依据流行病学资料、临床表现特征和实验室检查结果, 并排除其他疾病后, 才可能作出人禽流感的诊断。
有病禽接触等流行病学史可为诊断提供重要线索, 包括居住、滞留地有大量病( 死) 家禽, 从事家禽养殖、屠宰、运输、销售、捕杀及实验室工作人员等在 1 周内有密切接触史者。但人禽流感多为散发, 流行病学史易被忽略。如果没有流行病学资料,将增加初始诊断的难度。因此询问病史时, 对流行病学史应加以注意。
人禽流感的早期症状与流行性感冒或其他急性上呼吸道感染相似。主要为发热、全身不适、咳嗽、气促等, 外周血白细胞计数正常或降低, 淋巴细胞计数降低。人禽流感肺炎发生率高, 胸部 X 线表现为单侧或双侧弥漫性、斑片状渗出阴影, 或呈节段性实变影, 但有时亦难与其他病因所致肺炎相鉴别。由于早期临床表现缺乏特征性, 早期发现和诊断有一定困难。而遗漏诊断可能导致患者病情迅速恶化, 威胁生命, 对社会可能造成严重公共卫生问题, 因此需要仔细鉴别诊断, 同时进行病原学检查。由于需要一定的时间进行检查和治疗观察才能作出明确诊断和鉴别诊断, 因此应将患者留院隔离观察(医学观察)。
病原学检测是人禽流感诊断的必要依据: ①病毒分离--呼吸道分泌物用鸡胚或敏感细胞系( 如Vero、MDCK) 培养分离病毒, 并经核酸检测或基因测序证实, 可确诊, 但技术操作要求严格, 且需费时1 周; ②病毒核酸检测--采用快速核酸模板等温扩增技术(NASBA) 或 RT-PCR 法检测阳性结果表示有禽流感病毒存在, 但阴性结果不能排除诊断,具早期诊断价值; ③病毒抗原检测--经酶、荧光或其他标记单克隆抗体染色, 用荧光免疫法、酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测病毒抗原, 如禽流感病毒核蛋白抗原(NP)、禽流感病毒 H 亚型抗原等, 亦可用于早期诊断; ④血清学检测--取早期和恢复期( 间隔 2 周) 双份血清, 经 ELISA 试验, 血凝抑制试验或双向免疫抑制扩散试验等检测特异性抗体,若恢复期血清特异性 IgE 较早期有 4 倍或以上升高有诊断价值, 但因为不能早期得到检测结果, 故仅适用于回顾性诊断或流行病学调查, 而血清特异性 IgM抗体单份血清阳性, 可作早期诊断参考。
人禽流感的诊断可分为医学观察病例、疑似病例和确诊病例。其中医学观察病例指有流行病学接触史, 1 周内出现临床表现者。通常医学观察时间为 48～72 h, 此阶段对进一步诊断和鉴别诊断至关重要。临床医师应及时进行各种病原学检查和正确的治疗措施, 以提供进一步鉴别诊断的资料和依据。事实上综合临床表现和实验室检查结果, 采取合理的治疗措施, 经过 2～3 d 观察, 可对人禽流感与多种急性呼吸道感染性疾病, 如病毒性、细菌性和支原体等作出鉴别诊断。关键在于早期进行病原学检查和适当的经验性治疗, 随着检验结果的取得和治疗后病情演变, 多可作出明确诊断。但在临床工作中亦偶见病原学检查未及时进行或初始经验治疗选用抗菌药物不当, 而影响了进一步诊断和治疗。临床医师应重视病原学检查, 并与微生物学家密切联系和相互配合、共同探讨, 发展更多敏感、快速的诊断方法。Oner 等[5]报道 2006 年土耳其东部的 8 例 H5N1 病毒感染患者, 采用 ELISA 法和快速流感试验(Quidel) 结果均为阴性, 但根据实时 PCR分析结果阳性而得到诊断, Das 等建立内参阳性对照(IPC) 肽核酸(PNA), 用于实时 PCR 可提高对禽流感分离阳性的符合率[6]。
治疗强调综合, 预后尚难乐观
人禽流感病情危重, 病死率高达 50%以上。作为急性呼吸道传染病, 有明确的致病因子--高致病性禽流感病毒, 应对患者进行隔离, 同时针对病因治疗。美国 FDA 批准用于禽流感治疗的药物包括 2 类, 即神经氨酸酶抑制剂奥塞米韦( oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir) 和 M 通道阻滞剂金刚烷胺(amantadine)、金刚乙烷(rimantadin),但 M通道阻滞剂在某些地区有较高耐药性, 且不良事件发生较多, 尤其是金刚烷胺。此外, 抗病毒药物治疗需要早期使用才能有效, 而患者病情演变迅速, 就诊时往往已出现多种并发症, 病情危重, 显然不能只限于抗病毒药物治疗, 需要重症监护, 并接受综合治疗措施, 包括糖皮质激素治疗、氧疗、机械通气治疗和多脏器功能衰竭的治疗等。
WHO 在 2006 年发布了人感染禽流感病毒药物 预 防 和 治 疗 快 速 处 理 建 议 ( Rapid AdviceGuideline)[7]。
确诊或强烈提示为 H5N1 感染患者的治疗建议: ①有神经氨酸酶抑制剂供应的地区, 建议用奥塞米韦治疗, 扎那米韦可作为替代治疗。金刚烷胺和金刚乙胺不宜单独作为一线药物治疗, 局部地区可根据耐药情况考虑神经氨酸酶抑制剂和 M 通道阻滞剂联合应用, 但尚待进一步研究。②不能提供神经氨酸酶抑制的地区, 可以考虑用金刚烷胺或金刚乙胺, 但应结合该地区病毒对药物敏感性的流行病学资料。
化学预防建议: 根据对接触人群发病危险程度分为高危、中危和低危人群, 然后考虑化学预防措施。高危人群指与确诊或高度怀疑患者有密切接触者或家庭成员; 中危人群指处理患病动物或消毒污染环境时未能正确使用防护设备的工作人员, 密切接触病死动物或与患者有接触的鸟类而无防护的人员, 密切接触确诊或高度怀疑的患者而无适当防护措施的医务人员, 如进行气管插管、吸痰、雾化给药, 亦包括无防护措施处理含病毒标本的实验室工作人员; 低危人群指并无与确诊或高度怀疑的患者有密切接触(距离>1 m), 亦未直接接触患者排出感染性物质的卫生工作者, 与患者接触时已采用适当防护设备者, 处理非感染性或极可能为非感染性动物的工作人员, 处理患病动物或消毒污染环境时已采取适当防护设备者。对上述人群可采取下列预防措施: ①有神经氨酸酶抑制剂供应的地区, 建议对高危人群采用奥塞米韦, 疗程为末次接触后 7～10 d,扎那米韦可作为替代用药; 对中危人群包括孕妇,亦建议用奥塞米韦作化学预防 7～10 d, 亦可用扎那米韦; 对低危人群可不必使用奥塞米韦或扎那米韦作化学预防。此外, 不宜用金刚烷胺或金刚乙胺作化学预防。②不能提供神经胺酸酶抑制剂的地区,对高、中危人群, 可结合当地流行病学监测资料, 考虑使用金刚烷胺或金刚乙胺作化学预防, 但对低危人群则不必使用, 对孕妇亦不宜采用该类药物作预防治疗。此外, 老年人、肾功能障碍者、有神经、精神病史者均不宜使用该类药物。
神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的作用机制为抑制子代病毒从宿主细胞向外释放, 因此只有在早期用药才能提供最大效果。有些报道认为该药不能显著降低病死率, 可能与在病程较晚期才开始用药有关。因此应在病程的 2～5 d 内开始用药治疗。对于疑诊病例, 应该在等待病原学检测结果期间即开始应用神经氨酸酶抑制剂治疗, 以免错失药物发挥最佳作用的时机。最近有报道神经氨酸酶抑制剂引起精神症状的不良反应, 值得引起重视和进一步观察。目前正在探讨其他抗病毒药物用于治疗禽流感患者, 包括中医药治疗, 有待进一步研究和收集循证医学资料的证据。
人禽流感患者往往病情较重, 有明显中毒症状, 且大多数患者在入院后迅速出现急性肺损伤和( 或) 急性呼吸窘迫综合征, 甚至多脏器功能衰竭,须动态监测病情和采取综合治疗措施。因此应当由感染科、呼吸科、重症监护(ICU) 和检验科的医护人员共同组成抢救专业队伍, 力争提高抢救成功率,并探讨和改进现有的治疗方法和措施。
